Клинические испытания

Многие клинические испытания по всему миру исследуют применение аутологичных Т-клеток с химерными антигенными рецепторами (CAR), которые способны распознавать антиген CD19. В Шибе налажен процесс создания анти-CD19 CAR T-клеток с костимулирующим доменом CD28 (кластер дифференцировки 28).

Фазы I и II этого интервенционного исследования проводятся среди детей и молодых людей и направлены на оценку реакции В-клеточных опухолей с экспрессией CD19 на трансдуцированные аутологичные Т-клетки с анти-CD19 химерным антигенным рецептором второго поколения. Основной целью данного испытания является проверка безопасности терапии CAR-T-клетками, а также оценка эффективности и целесообразности применения анти-CD19 CAR T-клеток в лечении В-клеточных неоплазий среди детей и подростков. Вторичная цель исследования заключается в оценке клинических характеристик CAR T-клеток, включая размножение, персистенцию, цитотоксический потенциал и истощение, наряду с рассмотрением цитокинового окружения у пациентов, которые прошли терапию CAR-T-клетками.

Для получения мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) в данном испытании применяется лейкаферез. Затем свежие аутологичные МКПК используются для создания анти-CD19 CAR T-клеток. МКПК культивируются при наличии анти-CD3 (кластер дифференцировки 3) антител и интерлейкина-2 с последующим созданием супернатанта ретровирусного вектора с анти-CD19 CAR. Общее время культивирования занимает от 7 до 10 дней. Перед инфузией клеток участники исследования проходят лимфодеплирующую химиотерапию (с препаратами Циклофосфамид и Флударабин). В нулевой день участники получат один миллион CAR T-клеток на килограмм массы тела. Затем они будут находиться под наблюдением с оценкой показателей токсичности, реакции основной злокачественной опухоли и персистенции CAR T-клеток в крови, костном мозге и спинномозговой жидкости (СМЖ).

Данное исследование II фазы предполагает, что введение препарата Тиотепа в высоких дозах вместо Бусульфана или Мелфалана, снизит токсичность после аллогенной ТГСК, а также улучшит показатели эрадикации злокачественных опухолей лимфоидной ткани у пациентов, которым не подходит стандартная трансплантация. Первичная цель этого интервенционного испытания заключается в исследовании воздействия данного медикаментозного лечения.

Данное исследование I и II фазы проверяет безопасность и эффективность BL-8040 (антагониста рецептора CXCR4) в улучшении ответа на Иматиниб у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ), которые не достигли оптимальной реакции при приеме данного препарата.

Прием препарата Иматиниб – это стандартный протокол лечения при ХМЛ. Тем не менее, не у всех пациентов наблюдается оптимальная реакция в соответствии с определениями Европейской сети по изучению лейкозов (European LeukemiaNet – ELN) либо MR4 после приема Иматиниба в течение 24 месяцев. В рамках данного интервенционного исследования пациенты принимают BL-8040 (антагонист CXCR4) для вывода стволовых клеток ХМЛ из защитной среды костного мозга с последующим воздействием на них Иматиниба и BL-8040-опосредованного апоптоза. Первичная цель клинического испытания заключается в оценке воздействия данного медикаментозного лечения.

На сегодняшний день результаты лечения прогрессирующего хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) и острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), положительного по филадельфийской хромосоме (Ph+) – неутешительны. В конечном итоге, большинство этих пациентов пройдут аллогенную трансплантацию стволовых клеток.

Данное интервенционное исследование II фазы проверяет применение препарата Нилотиниб, нового ингибитора тирозинкиназы, действие которого в 30 раз сильнее, чем Иматиниба. Основываясь на результатах предыдущих предварительных исследований, автор предполагает, что прием Нилотиниба пациентами с прогрессирующим ХМЛ или Ph-положительным ОЛЛ перед аллогенной трансплантацией сократит размеры опухоли в предтрансплантационный период. Это позволит достичь состояния минимальной остаточной болезни (МОБ) и, следовательно, поможет улучшить результаты трансплантации без повышения уровня токсичности. Благодаря приему Нилотиниба появится больше времени для улучшения состояния пациента и для поиска совместимого неродственного донора. Кроме того, это предоставит время для индуцирования противоопухолевого эффекта после трансплантации СКПК без инфузии донорских лимфоцитов.

Это контролируемое рандомизированное исследование III фазы, которое проводится среди пациентов с хроническим миелоидным лейкозом, положительным по филадельфийской хромосоме (Ph+ ХМЛ), достигших полного цитогенетического ответа после более года терапии Иматинибом. Цель данного клинического испытания – это изучение возможного преимущества добавления Пегинтерферона (Пег-ИФН) к Иматинибу. В частности, оценивается быстрота достижения ответа, его продолжительность и молекулярная ремиссия.

Цель данного исследования II фазы заключается в оценке эффективности препарата ТеваГрастим в мобилизации достаточного количества стволовых клеток от совместимых родственных доноров (братьев или сестер) для аллогенной трансплантации. ТеваГрастим является биоподобной версией Филграстима – рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.

Данное исследование II фазы полагает, что прием препарата Треосульфан (вместо Бусульфана) по схеме с увеличением дозы снизит токсичность после аллогенной ТГСК у пациентов с ОМЛ или МДС, которым не подходит стандартная трансплантация. В то же время данное исследование оценит способность Треосульфана контролировать заболевание и его влияние на процесс миелоабляции.

ель этого наблюдательного исследования заключается в оценке факторов риска развития симптомов респираторных болезней и нарушений функции лёгких у детей раннего возраста с гематоонкологическими заболеваниями на момент постановки диагноза. В рамках данного исследования велось наблюдение за пациентами перед лечением и в период последующего наблюдения (до 3 лет).

Исследование функции лёгких (ИФЛ) являются частью стандартного наблюдения за пациентами, проходящим онкологическое лечение. Зачастую данное лечение связано с различными легочными нарушениями, которые могут проявиться функционально или клинически только через много лет. ИФЛ помогает выявить наличие повреждений легочной ткани и количество очагов. При выявлении нарушений предпринимаются соответствующие терапевтические меры до того, как произойдут необратимые изменения. Таким образом, можно достичь снижения показателей заболеваемости и смертности.

Как правило, при выполнении ИФЛ среди детей дошкольного возраста получить достоверные результаты непросто. Тем не менее, недавние публикации продемонстрировали, что правильный инструктаж может помочь большинству детей дошкольного возраста пройти тест с получением кривой «поток-объем» форсированного выдоха надлежащего качества. Это поможет облегчить оценку долгосрочных эффектов лечения (в течение нескольких лет) на функцию лёгких у маленьких детей, страдающих гематоонкологическими заболеваниями.

Цель этого интервенционного клинического исследования заключается в оценке эффективности добавления AS101 к стандартной схеме химиотерапии при лечении пожилых пациентов с недавно установленным диагнозом ОМЛ или ОМЛ, развившийся из миелодиспластического синдрома (МДС).

При ОМЛ, как правило, развивается цитопения, которая может приводить к опасным для жизни кровотечениям и инфекционным процессам. Несмотря на профилактические переливания тромбоцитарной массы, эти пациенты подвержены высокому риску возникновения клинически значимого кровотечения.

В течение последних тридцати лет общая картина для пациентов с ОМЛ (особенно пожилых) значительно не менялась. Поэтому существует огромная потребность в принципиально новых стратегиях лечения. Для улучшения прогноза при ОМЛ следует создать новые лекарственные препараты, которые будут подавлять резистентность опухолевых клеток к химиотерапевтическим агентам. AS101 – это нетоксичное, органическое соединение с малой молекулой на основе теллура, наделенное иммуномодулирующими свойствами, которое в прошлом показало щадящее действие на костный мозг. Кроме того, доклинические исследования продемонстрировали синергетический эффект AS101 в сочетании с несколькими цитотоксическими препаратами.

Данное исследование II фазы направлено на изучение безопасности и эффективности AS101 в сочетании со стандартной терапией, применяемой в настоящее время в лечении пожилых пациентов с недавно установленным диагнозом ОМЛ или ОМЛ, развившийся из миелодиспластического синдрома (МДС).

Цель данного исследования II фазы заключается в оценке эффективности ингибитора тирозинкиназы Брутона, PCI-32765 (Ибрутиниб), в сочетании с Бендамустином и Ритуксимабом для лечения рецидивирующей агрессивной неходжкинской В-клеточной лимфомы. Данное исследование подходит для пациентов со следующими заболеваниями: все подтипы диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ), первичная медиастинальная В-клеточная лимфома (ПМВЛ), ДВККЛ «двойного» или «тройного удара», трансформированная вялотекущая лимфома и неклассифицируемая агрессивная B-клеточная лимфома между ДВККЛ и лимфомой Беркитта. Пациенты с первичными или вторичными поражениями ЦНС принимать участие в исследовании не могут.

Ибрутиниб (IMBRUVICA®, PCI-32765, JNJ-54179060) – это наилучший в своем классе, мощный низкомолекулярный ковалентный ингибитор тирозинкиназы Брутона, принимаемый перорально. Данный препарат одобрен FDA для лечения рецидивирующей лимфомы из клеток мантийной зоны (ЛКМЗ), хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) и макроглобулинемии Вальденстрема.

Проводятся исследования, изучающие применение Ибрутиниба для лечения других В-клеточных лимфом. 13 ноября 2013 года препарат получил первоначальное одобрение FDA для лечения взрослых пациентов с ЛКМЗ, которые прошли ранее, по крайне мере, один курс лечения. Несмотря на то, что в этом случае результаты исследования I фазы уже были опубликованы, FDA не одобрило Ибрутиниб для лечения агрессивной формы В-клеточной лимфомы.

В Израиле Ибрутиниб зарегистрирован для лечения ЛКМЗ и ХЛЛ. Данное испытание представляет собой несравнительное клиническое исследование II фазы, направленное на оценку эффективности препарата в сочетании с Бендамустином и Ритуксимабом для лечения рецидивирующей агрессивной неходжкинской В-клеточной лимфомы в рамках третьей линии после аутологичной ТГСК или второй/третьей линии для пациентов, которым трансплантация не подходит. Израильская рабочая группа по изучению лимфомы будет направлять пациентов на данное исследование со всех больниц в стране. Лечение будет проводиться только в Медицинском центре Шиба.

Интервенционное исследование будет включать в себя фазу скрининга, фазу лечения и фазу последующего наблюдения после окончания лечения. Список участников будет закрыт за 30 дней до начала терапии. Фаза лечения будет продолжаться от 1-го цикла, 1-го дня, до прекращения приема исследуемого препарата вследствие прогрессирования заболевания, токсичности или направления на пациента на аллогенную ТГСК.

На протяжении исследования пациент будет принимать Ибрутиниб перорально один раз в день, начиная с 1-го дня 1-го цикла. Лечение будет осуществляться по данной схеме, пока заболевание не начнет прогрессировать, разовьется неприемлемая токсичность или пациент будет направлен на аллогенную ТГСК (в зависимости от того, что наступит раньше). В завершении 6 циклов исследование переходит в фазу последующего наблюдения после окончания лечения. Пациенты, прекратившие лечение не вследствие прогрессирования заболевания, должны будут продолжать наблюдение.

В ходе каждого визита будет проводиться оценка токсичности. В рамках оценки безопасности будет осуществляться мониторинг побочных проявлений, физикальный осмотр, проверка приема препаратов сопутствующей терапии, а также скрининг клинических и лабораторных параметров. Фаза последующего наблюдения после окончания лечения будет продолжаться до смерти пациента, прекращения наблюдения из-за утраты с ним связи, отзыва информированного согласия или завершения исследования (в зависимости от того, что наступит раньше).

Оценка опухолевого ответа и прогрессирования заболевания будет проводиться в соответствии с критериями классификации Лугано для злокачественной лимфомы. При помощи рентгеновской визуализации, физикального осмотра и других необходимых процедур исследователи будут проводить оценку очагов заболевания. Первичная оценка частоты объективного ответа будет основана на результатах обследования.